乳腺癌已成为世界头号女性杀手，聚焦乳腺癌的分子诊断！

　　乳腺癌是女性第一杀手 乳腺癌预防调理
　　一、避免不必要的胸部x线照射，避免高龄婚育，尽量哺乳喂养，更年期忌用雌激素。如发现胸部、乳房、腋窝或锁骨上下的包块要及时到医院检查。
　　二、生活饮食宜忌
　　配合治疗要灵活。乳腺癌的病人在手术前后努力进餐、增补营养。在放疗期间，病人的饮食应力求清淡适口，不宜多进厚味腻胃之品。合理安排巧烹调。乳腺癌病人在完成治疗计划之后，适当选食对防治乳癌有益的食品，对治疗乳腺癌是十分必要的。
　　(1)忌生气恼怒，注意心理保健。
　　(2)青春期前节制脂肪及动物蛋白等高能量饮食的摄人，控制体重，忌烟酒，可常食白菜、海鱼、新鲜蔬菜、水果、菌类及豆类食品。
　　(3)乳癌病人术后及放、化疗期的饮食调理同前。
　　3.气功体育锻炼：术后早练气功，可用练功十八法、十二段锦、太极拳等功法，加强上肢功能锻炼。
　　4.复查时间：术后6—12个月复查1次，有可疑复发迹象者，随时复查
　　三、乳腺癌的预防方法
　　（1）一旦发现自己患有纤维囊性乳腺病，就应立即治疗，不要拖延治疗的时机。
　　（2）对于授乳期的妇女，在每次授乳的时候，应尽可能多地排出乳汁，这样一方面可以增加分泌乳汁，另一方面又可以减少上一次分泌的乳汁在乳房内滞留的时间。
　　（3）减少酒量和戒酒。一些西方国家研究证明，有饮酒习惯的妇女比不饮酒的妇女易发生乳腺癌。
　　（4）有乳腺癌家族史的妇女，除了坚持自我查体，还应定期到医院进行较全面的检查。

乳腺癌的病因是什么？到现在还没有一个准确的答案，因为有很多种原因都能导致乳腺癌的发生。从目前的临床医学实践及动物实验等有关资料分析，乳腺癌的病因与下列因素有关：

乳腺癌的致病因素
乳腺癌的致病因素

　　乳腺癌的病因一：月经初潮早绝经晚。月经初潮年龄小于12岁与大于17岁相比，乳腺癌发生的相对危险增加2.2倍。闭经年龄大于55岁比小于45岁者发生乳腺癌的危险性增加1倍。月经初潮早，绝经晚是乳腺癌最主要的两个危险因素。
　　乳腺癌的病因二：遗传因素。有研究发现，如果其母亲在绝经前曾患双侧乳癌的妇女，自身患乳腺癌的危险性为一般妇女的9倍，而且乳腺癌病人的第二代出现乳腺癌的平均年龄约比一般人提早10年左右。姐妹当中有患乳癌的女性，危险性为常人的3倍。需要强调的是，乳腺癌并不是直接遗传，而是一种“癌症素质”的遗传，乳腺癌病人的亲属并非一定患乳腺癌，只是比一般人患乳腺癌的可能性要大。
　　乳腺癌的病因三：婚育。流行病学研究表明，女性虽婚而不育或第一胎在30岁以后亦为不利因素，但未婚者发生乳癌的危险为婚者的2倍。专家认为，生育对乳腺有保护作用，但仅指在30岁以前有足月产者。近年来的研究认为，哺乳对乳腺癌的发生有保护作用，主要是对绝经前的妇女。
　　乳腺癌的病因四：电离辐射。乳腺是对电离辐射致癌活性较敏感的组织。年轻时为乳腺有丝分裂活动阶段，对电离辐射致癌效应最敏感，而电离辐射的效应有累加性，多次小剂量暴露与一次大剂量暴露的危险程度相同，具有剂量-效应关系。
　　乳腺癌的病因五：不健康的饮食习惯。乳腺癌的发病率和死亡率与人均消化脂肪量有较强的相关。有些公司职员高收入造成高生活水准，形成不科学的、不健康的“高热量、高脂肪”饮食习惯，结果导致乳腺癌的发病率大大提高。
　　乳腺癌的病因六：不健康的生活方式。有些长期从事办公室工作的女性白领坐多动少，缺乏锻炼，接触阳光少。大多职业女性由于工作关系，长时间紧箍着乳罩，难得给乳腺“松绑”;还有些职业女性迫于工作的压力或追求事业的成功，过着单身贵族或丁克族生活，不成家，不要孩子。

乳腺癌是由一系列具有异质性的肿瘤细胞组成的，具有各种各样的形态学亚型和生物学行为。乳腺癌治疗中最主要的挑战就是确定能够从某种辅助治疗中获益的患者亚群，这样就可以尽可能减少过度治疗或治疗不足。

目前，制定临床治疗方案需要仔细考虑一系列重要的临床病理学指标，包括患者年龄、绝经状态、肿瘤大小、组织学类型、肿瘤分级、淋巴管浸润、淋巴结分期、远端转移情况、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和表皮生长因子受体2（HER2）的状态。

一、传统的病理预后指标

1、TNM分期

美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期系统是临床上被广泛认可的标准。

T表明肿瘤大小的信息，原发肿瘤的大小有助于评价患者的肿瘤负荷，基于肿瘤大小的T分期可以提供非常有价值的预后信息。

原发肿瘤的大小已经被证实是一个独立的预后指标，它与淋巴结转移个数以及复发风险的升高都相关。对于淋巴结阴性的患者来说，肿瘤大小是第二重要的预后因素，目前已被常规用于辅助治疗方案的制定。

N表明淋巴结的状态，乳腺癌最有力和一致的预后因素之一就是腋窝淋巴结是否存在转移。而且，淋巴结转移数目与患者远处复发风险之间存在直接的线性关系。

M表明远处转移的信息，转移的范围通常是通过临床和/或放射影像的方法来判断，或者通过转移部位的活检来加以确认。

2、组织学分级

乳腺癌分级中使用最广泛的是由Elston和Ellis修正的SBR评分系统，主要根据有丝分裂的指数、组织结构的差异以及细胞核的异形性。即使在当今全新的分子时代，分级系统仍然可以提供关于肿瘤的重要临床信息。

肿瘤分级可以区分具有不同复发风险的乳腺癌患者亚群。高分级的乳腺癌患者早期复发和转移的风险较高，而低分级的肿瘤倾向于经历一个更为惰性的临床过程，出现复发的可能性更少，时间间隔也更长。

表1 诺丁汉分级和乳腺癌的特征

二、分子检测和标志物

根据激素受体、HER2表达和免疫组化结果将乳腺癌大致分为四类—Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2过表达型以及Basal-like 型（图1）。

图1 乳腺癌分子分型

1、ER和PR

ER是雌激素受体，属于细胞内类固醇激素受体家族的成员之一，通过与雌激素配体的相互作用而激活。ER有两种形式，即ERα和ERβ，其中最重要的是ERα。ER与其配体雌激素结合后被转运至细胞核，调节一系列基因的表达。

PR是孕激素受体，是另一个类固醇激素受体，与其配体孕酮相作用而活化。PR也有两种形式，即PR-A和PR-B，其中PR-A的过表达与乳腺癌患癌风险的升高有关。

在IHC检测中，如果ER和PR其中之一为阳性，患者即被认为是激素受体阳性的乳腺癌。几乎所有的分化较好的、低分级的肿瘤都是ER阳性的。

乳腺癌激素受体的表达被证实对于很多内分泌治疗都有很高的预测价值，他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的内分泌治疗是目前最有效和可用的靶向治疗，可以用于新辅助、辅助、姑息以及预防性治疗等多个阶段。

近期研究表明，ER信号通路、旁路激活、下游通路激活以及细胞周期调控失活等因素是导致内分泌耐药的主要机制。

比如具有ER+/PR-特征的肿瘤患者，如果ER阳性的肿瘤丢掉了其PR的表达，则患者的疾病进程将更具有侵袭性，且对他莫昔芬等内分泌药物耐药。从临床上来看，这些肿瘤个头更大，淋巴结阳性的可能性更大，增殖率更高，基因组更加不稳定，同时EGFR和HER2的表达水平也较高。

近年来，以ER/PR信号通路为核心，通过抑制ER/PR信号通路、旁路激活途径、ER共激活蛋白以及相关下游分子等多种方式，已经开始进入精准个性化治疗的时代。克服内分泌耐药的选药方案发展迅速，主要包括氟维司群500、依西美坦+依维莫司、CDK4/6抑制剂+内分泌药物等。

2、HER2

HER2是表皮生长因子受体中的HER家族成员之一，是参与细胞增殖和血管生成的复杂调控过程以及增强细胞增殖相关的信号通路。在HER2阳性乳腺癌亚型中，基因扩增是导致HER2过表达的最主要机制。HER2过表达将导致更为侵袭性的肿瘤出现，还与更差的临床预后以及更高的复发率和死亡率相关。

评价HER2状态的临床方法包括检测蛋白表达的IHC以及检测基因扩增的FISH。HER2过表达与内分泌治疗耐药有一定的相关性，一般是选择性的针对他莫昔芬而不是芳香化酶抑制剂。常见的HER2阳性药物是曲妥珠单抗、拉帕替尼等，其潜在的耐药机制包括下游通路活化、旁路激活等。

三、乳腺癌患者的遗传性易感基因检测

乳腺癌中公认的两个主要易感基因是BRCA1和BRCA2。近期的meta分析报道称，BRCA1突变携带者的乳腺癌终生患癌风险是47-66%，而BRCA2是40-57%。90%的与BRCA1突变相关的肿瘤都是ER阴性的，典型的三阴乳腺癌。

BRCA突变的携带者经常选择接受一些干预措施，目的是防止患癌或者一旦出现肿瘤的时候，降低出现其他癌症的风险。这些措施包括定期乳房钼靶筛查、核磁共振成像筛查、他莫昔芬化学预防以及预防性的卵巢切除和乳房切除，最出名的例子就是美国女星安吉丽娜朱莉切除乳腺和卵巢的手术。

四、其他的免疫组化检测

Ki-67是一种核蛋白，与核糖体RNA转录有关，在病理免疫组化中经常用到，提示细胞的增殖活跃程度。Ki-67在细胞增殖的各期中均有表达，但在细胞静止期G0期不表达。在病理报告中的指数高低与许多肿瘤分化程度、浸润、转移及预后密切相关。Ki-67的表达可以将Luminal型乳腺癌进一步划分为Ki-67低表达（小于14%）的Luminal A型和Ki-67高表达（大于14%）的Luminal B型。越来越多的证据表明，Ki-67是ER阳性肿瘤患者预后的最强有力的决定因素。

五、乳腺组织的标本制备

临床乳腺组织样本大分子分析的一个重要可变因素就是冷却血时间，即肿瘤组织被外科医生切除之后到开始组织固定的这段时间。

大量的研究证明，伴随着血供的外科阻断，一些重要的肿瘤靶点分子将会不断丢失，进而导致代谢性应激、组织缺血、酸中毒及酶的降解。因此，如果手术切除之后到开始组织固定的时间过长，对临床重要靶点后续分析的效果将会受到影响。

对于确诊或疑似肿瘤的乳腺切除标本，一旦能够进行一个迅速的大体评估并放进固定液中之后，应该尽快将其从手术室送到病理实验室。对于乳腺组织标本的固定，应该使用含有10%福尔马林的磷酸盐缓冲液，在中性福尔马林缓冲液中固定至少6-8h，在开始处理之前不能超过48-72h，以免产生假阴性或者假阳性的错误结果。

近年来，根据不同亚型乳腺癌的生物学行为结合传统的临床病理分期来制定相应的治疗策略，形成个体化治疗的模式。

乳腺癌治疗方案的选择除了肿瘤的生物学特征外，还要考虑病人因素（年龄、身体状况、既往病史、经济条件）、术后辅助治疗因素（药物、剂量、时间）、患者意愿等。通过结合形态学、免疫组化和分子技术，治愈乳腺癌这个医学界不懈的理想和追求目标一定会越来越近。

编者：飞宇，来源：《分子诊断与肿瘤个体化治疗原则》

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