Nano Letter：细胞纳米海绵抑制SARS-CoV-2感染性
我们报告细胞纳米海绵作为SARS-CoV-2病毒的有效医学对策。两种类型的细胞纳米海绵由源自人类肺上皮II型细胞或人类巨噬细胞的质膜制成。这些纳米海绵显示出SARS-CoV-2进入细胞所需的相同的蛋白受体（已鉴定和未鉴定）。结果表明，与纳米海绵一起温育后，SARS-CoV-2被中和并且不能感染细胞。至关重要的是，纳米海绵平台与病毒突变以及潜在的病毒物种无关。只要病毒的靶标仍然是已鉴定的宿主细胞，纳米海绵将能够中和病毒。
严重的急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）的出现引起了冠状病毒病（COVID-19）的爆发，大流行已演变成严重的全球性公共卫生危机。Remdesivir是目前用于COVID-19治疗的最先进的抗病毒药物，在美国已获得重症患者的紧急使用授权，但其死亡率益处尚未得到证实。
对COVID-19临床表现的早期了解是严重的病毒性肺炎。新兴数据清楚地表明，SARS-CoV-2通过下游免疫学作用直接或间接对其他器官系统造成重大损害。高达75％的COVID-19患者表现出一定程度的肾脏受累，其中很大一部分患者发展为急性肾损伤。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是COVID-19的常见和致命表现，与长时间插管和高死亡率相关。
一种新的药物开发方法是将注意力放在受影响的宿主细胞上，而不是靶向病原体。受SARS-CoV-2的传染性依赖于其与靶细胞上已知或未知蛋白受体结合的事实启发，我们创建了细胞纳米海绵，作为冠状病毒的医学对策。这些纳米海绵由人类细胞衍生的膜制成，这些膜源自SARS-CoV-2自然靶向的细胞（图1）。
SARS-CoV-2使用血管紧张素转换酶2（ACE2）和CD147在宿主细胞（例如人肺泡上皮II型细胞）上表达作为细胞进入的受体。人类巨噬细胞均表达CD147，并且据报导在人类感染中通过趋化因子和吞噬信号通路与病毒靶向细胞频繁相互作用而在感染中起重要作用。
在实验室实验中，肺海绵和免疫细胞类型的纳米海绵都导致SARS-CoV-2病毒以剂量依赖的方式失去近90％的“病毒感染性。(图源：David Baillot/University of California San Diego)
制作和测试COVID-19纳米海绵
每一个COVID-19纳米海绵–比人类头发的宽度小1000倍，由从肺上皮II型细胞或巨噬细胞中提取的细胞膜包裹聚合物核心组成。这些覆盖在海绵上的膜含有与它们所模拟的细胞相同的蛋白受体，包括了SARS-CoV-2用来进入体内细胞的任何受体。
研究人员准备了几种不同浓度的纳米海绵溶液来测试新型冠状病毒。为了测试纳米海绵阻断SARS-CoV-2感染的能力，圣地亚哥大学的研究人员求助于波士顿大学国家新兴传染病实验室（NEIDL）的团队进行独立测试。
在这个BSL-4实验室下，由波士顿大学医学院微生物学副教授Anthony Griffiths领导的研究人员测试了每种浓度的各种纳米海绵降低其传染性的能力。 SARS-CoV-2活病毒–在其他COVID-19治疗和疫苗研究中正在测试的相同菌株。
当浓度为每毫升5毫克时，包裹在肺细胞膜上的海绵抑制了93%的SARS-CoV-2病毒的传染性。巨噬细胞覆盖的海绵抑制了88%的SARS-CoV-2病毒感染性。病毒感染性是指病毒进入宿主细胞并利用其资源复制和产生额外的感染性病毒颗粒的能力。
在接下来的几个月中，加州大学圣地亚哥分校的研究人员和合作者将评估纳米海绵在动物模型中的功效。加州大学圣地亚哥分校的研究小组已经显示了小鼠呼吸道和肺部的短期安全性。这些COVID-19纳米海绵是否以及何时在人体中进行测试取决于多种因素，但研究人员正在尽可能快地行动。研究人员还期望这些纳米海绵将对抗任何新的冠状病毒甚至其他呼吸道病毒，包括可能引发下一次呼吸道大流行的任何病毒。
模仿肺上皮细胞和免疫细胞
由于新型冠状病毒经常感染肺上皮细胞，这是COVID-19感染的第一步，因此Zhang和他的同事认为，有必要在肺上皮细胞外膜的片段中掩盖纳米颗粒，看看这种病毒是否可以被欺骗而不是肺细胞闩锁在它上面。
巨噬细胞是一种白细胞，在炎症中起重要作用，在COVID-19疾病期间，它在肺中也非常活跃，所以张和同事创造了另一种覆盖在巨噬细胞膜中的纳米海绵。研究小组计划研究巨噬细胞海绵是否也有能力平息COVID-19患者的细胞因子风暴。
Zhang警告说，COVID-19纳米海绵平台在科学家们知道这将是一种安全有效的人类病毒疗法之前，已经对它进行了重大测试。但如果海绵达到临床试验阶段，则有多种潜在的治疗方法，包括通过插管患者（如哮喘患者）通过吸入器或静脉内直接递送到肺中，特别是用于治疗细胞因子风暴的并发症。
细胞纳米海绵抑制SARS-CoV-2感染性的示意图。(图源：DOI: 10.1021/acs.nanolett.0c02278)
纳米海绵的增长势头
Zhang在圣地亚哥加州大学的实验室创建了十年前的第一个膜隐蔽的纳米粒子。这些纳米海绵中的第一个被红细胞膜碎片掩盖。这些纳米海绵正在开发中，以治疗细菌性肺炎，并已由Cellics Therapeutics（由Zhang共同创立的圣地亚哥创业公司）进行了临床前测试的所有阶段。
该公司目前正在向其新的候选药物（FDA）提交研究性新药（IND）申请：红细胞纳米海绵，用于治疗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）肺炎。该公司估计，临床试验的首批患者将在明年接受治疗。
加州大学圣地亚哥分校的研究人员还表明，纳米海绵可以将药物输送到伤口部位。吸收引起败血症的细菌毒素；并拦截HIV才能感染人类T 细胞。
这些纳米海绵的基本结构是相同的：可生物降解的，经FDA批准的聚合物核心被涂在特定类型的细胞膜中，因此它可能被伪装成红细胞，免疫T细胞或血小板细胞。伪装可以防止免疫系统发现和攻击作为危险入侵者的粒子。
Zhang表示，我认为细胞膜碎片是有效成分。这是研究药物开发的另一种方式。对于COVID-19，我希望其他团队能够尽快提出安全有效的疗法和疫苗。与此同时，我们正在努力和计划，仿佛全世界都在指望我们。
