广东发现H3N8禽流感病例，第三次跨物种到人意味着什么？

尽管人类目前面临的禽流感感染风险仍然很低，但鉴于越来越多的禽类被感染，我们不能假设情况会一直如此。

3月26日，广东省疾控中心官网发布消息，中山市报告了1例H3N8病例，中国疾控中心对病例标本复核检测，结果为H3N8禽流感病毒核酸阳性。
这是2022年至今，我国第三次报告H3N8禽流感人感染病例。据人民日报健康客户端的消息报道称，根据我国学者的研究，2022年4月，我国河南省、湖南省相继出现人感染H3N8亚型禽流感病例，H3N8亚型流感病毒感染宿主广泛，之前曾在禽类、马、犬、猪、海豹等动物中分离到，人类感染尚属首次。
无论是此前的河南、湖南感染者，还是本次广东省的最新病例，根据官方发布的通报，均属于偶发个案，现阶段该病毒传播风险低。不过，世界卫生组织总干事谭德塞早在今年2月就公开表示，“尽管人类目前面临的禽流感感染风险仍然很低，但鉴于越来越多的禽类被感染，我们不能假设情况会一直如此。”
三例H3N8感染者情况如何？
根据广东省疾控中心的报告，此次感染H3N8禽流感病毒的患者是一名56岁女性，既往有多发性骨髓瘤等基础病史，发病前有活禽暴露史，家周边有野禽活动史。
与每年流行季传播的人流感病毒不同，由于缺乏相应结合的受体，禽流感病毒本难以感染人类。但问题在于，随着禽流感病毒在动物间积年累月的传播，一些毒株积累了核心的突变，从而实现了动物到人的跨种传播。
H3N8病毒也是如此。1963年，H3N8最早在马身上发现，当时在美国造成了马流感的流行，又被称为马流感病毒。2014年，美国佛罗里达州又发现了狗死于H3N8病毒感染。当时学界认为，H3N8马流感从马跨种传播到狗，并且已经能够在狗与狗之间传播。
同时，H3N8也是一种常见的禽流感病毒，在鸟种群，尤其是世界各地的野生水鸟间传播。2011年，英国又发现其进化出了跨种到海豹的传播能力——162只海豹死于H3N8病毒感染引起的肺炎。
2022年11月10日，我国研究人员在《自然·通讯》上发布了首例人H3N8感染者的详细情况，患者是河南省一名4岁男童，发病后体温最高烧至41度、出现肺炎、肝功能障碍、肾损伤和凝血功能障碍等一系列并发症，病情危机，后通过ECMO、机械通气以及一系列药物治疗后，直到90天时才治愈出院。
流调追溯发现，在患儿居住环境中的猫、狗、鸡中均检测出了H3N8阳性结果，被H3N8感染的狗还出现了轻微的临床症状。研究人员推断，无论是通过呼吸道还是胃肠道感染途径，H3N8都可能在狗、猫和人之间水平传播。
国内第二例报告的患者是一名来自湖南的5岁男童。2022年9月11日，中国农业大学动物医学院刘金华教授团队在《柳叶刀-微生物》杂志在线发表了对这一病例的研究，文章显示，该患儿于2022年5月9日出现发烧、喉咙痛、发冷等症状，感染症状较轻，胸部CT未显示肺炎迹象，后经阿莫西林克拉维酸、小儿气喘清热颗粒等进行治疗，5月21日验血时大部分指标恢复正常。
为了追溯感染源头，研究人员同样进行了详细的流调，发现湖南省和河南省的两位患儿没有任何接触。湖南患儿在发病前6天曾到过居住地附近的生鲜市场，那里交易的活禽品种是鸡、鸭和鸽子。
文章指出，湖南省和河南省两例H3N8感染病例在地域上不相邻，时间上相隔较短，表明“这种新感染人类的禽流感病毒存在种间传播的潜在高风险。”
新型H3N8从何而来？
迄今为止，已确定11种禽流感病毒亚型可引起人类感染。相关数据显示，其中最“主流”的是于1997年和2013年检测到的H5N1和H7N9禽流感病毒株。
1997年，中国香港报告首起人感染H5N1禽流感，共18人，6人死亡；2003年，中国香港再次出现2例人感染H5N1禽流感，1例死亡；2003年到2015年，全球共报告844例人感染H5N1禽流感，其中449例死亡，死亡率达53.2%；2013年3月至2017年4月，中国共确诊人感染H7N9禽流感病例1416例，死亡559例。
中科院院士、病毒学家高福曾在科普书中解释，禽流感病毒HA蛋白质的主要细胞受体是α-2，3-半乳糖苷唾液酸受体，这种受体仅存在于下呼吸道中，通常情况下禽流感病毒不易深入人下呼吸道，即使抵达也会被组织黏液束缚住，难以传播。而人流感HA蛋白质的主要细胞受体是α-2，6-半乳糖苷唾液酸受体，存在于上呼吸道。
刘金华团队回顾性调查了2021年1月至2022年4月，中国13个省级农场家禽感染H3N8的情况，一共从6个省发现了15株H3N8毒株。值得注意的是，这15株病毒全部分离自病鸡肉。但此前在中国大陆的监测数据表明，H3Ny型病毒只在水禽中动态传播，从未在鸡群中检测到，这表明我国的新型H3N8禽流感病毒已经适应了鸡，并对鸡具有致病性。
随后，科学家将感染河南患儿、湖南患儿的H3N8病毒基因序列，与前述鸡中分离的病毒进行比对，发现H（血凝素）和N（神经氨酸酶）的基因序列相似度超过98.7%。
进一步分析发现，在鸡之前，该新型病毒的关键基因组成，分别又可独立追溯到中国南方的家鸭、鸡以及来自俄罗斯或日本的候鸟。
根据一系列证据，论文总结称，此次人感染H3N8禽流感病毒直接来源于鸡，并且是由欧亚鸟类的H3基因、北美鸟类N8基因，加上中国流行的H9N2禽流感病毒内部基因“三重重配事件”进化而来。
是否会引起“人间大流行”？
今年以来，欧洲、日本、美国、阿根廷等地已接连暴发禽流感。2月下旬，柬埔寨卫生部门还报告了一名11岁女孩死于H5N1禽流感人感染，卫生部门在排查密切接触者时，还发现她的父亲也感染了该病毒。
目前仍不清楚柬埔寨两起病例是“人传人”，还是父女俩分别与感染H5N1病毒的动物接触。但业界的共识是，禽流感病毒发生“禽传人”跨种传播感染的总体风险并不高，随后进一步在人际间传播的病例更是罕见。
不过，病毒学家常荣山告诉“医学界”，值得警惕的是，一旦病毒发生跨种传播，人类的感染会导致病毒的适应突变，从而可能使这些病毒更容易在种内传播。
不仅仅是禽类，熊、狐狸、浣熊、美洲狮、猫，目前相关流感病毒已经在哺乳动物间广泛传播。与此同时，不同物种还可能成为不同来源流感毒株的“混合培养容器”，进而产生一种人类几乎完全缺乏免疫力的全新毒株。
“禽流感病毒进化出感染新物种的能力是随机的，一般来说，在某个物种中感染量达到一定程度后，才会被人们发现。”常荣山告诉“医学界”，当H3N8首次在人群中被发现，意味着它早已进化出感染人类的能力。
2009年，全球曾暴发的新甲型H1N1流感病毒，进化分析表明其包含有禽流感、猪流感和人流感3种流感病毒的基因片段。而2013年在我国传播的H7N9则是由鸡、鸭的禽流感病毒重配而成。近期发布于《One Health》期刊的一项研究还调查了1970年至2016年，7万多条动物流感记录的数据库，认为禽流感可能是下一个新的大流行病毒毒株的来源。
“禽流感病毒实现跨种到人传播并逐渐引发流行，历史上来一次，人类防一次。但病毒并不会‘消停’，一直还在等待新的时机。”常荣山说，“规模或大或小。”
由于禽流感病毒的传播具有随机性，常荣山认为，最有效的预防手段就是避免食用、接触野生动物，“接触感染源的人数越多，病毒突防感染人的概率也就越大，进一步获得人际间强传播能力的机会也就更多。”
广东省疾控中心同样发文提醒，公众在日常生活中应尽量避免直接接触活禽和病死禽类，一旦发现有发热、咳嗽、咽喉痛等呼吸道症状者，应佩戴口罩并尽快就诊，若病前有接触过禽鸟，应要主动告诉医生。各级各类农贸市场应遵守《广东省家禽经营管理办法》，落实市场禽类管理与卫生清洁等措施。
刘金华团队的前述研究认为，工业化和不同种类动物的混合养殖，再与活禽市场相结合，为流感病毒的重组和种间传播营造了理想的环境。“人类持续感染新型H3N8病毒，可能会进一步驱使病毒获得结合人类受体的偏好，这是潜在大流行发生的先决条件。”
因此，文章最后写道：“对家禽中的H3N8禽流感病毒进行全面监测，尤其是在有呼吸道疾病迹象的肉鸡中，势在必行，控制家禽中流行的病毒可以降低人类感染的风险。”