为什么肺癌患者要被要求做基因突变的检查？

肺癌是最为常见的肺原发性恶性肿瘤
靶向药物是目前最为先进的用于治疗癌症的药物。靶向药物是针对肿瘤细胞特有基因开发的，能够高度特异性地识别和杀灭肿瘤细胞，因而具有效果好、副作用较小的特点，尤其适合体质较差的肺癌患者。
靶向治疗肺癌，治疗前需要做基因突变检查，根据基因情况决定是否适合该种治疗方法。肺癌的基因突变检查目前主要针对
EGFR、KRAS和ALK等靶标，明确肿瘤对药物的敏感性，检查结果有助于相应靶向治疗药物的选择，药效因人而异。
如果基因突变检查结果为阴性，患者就不适合采用靶向治疗方法，说明肺癌不是由基因突变造成的，可能是外界原因所致，如辐射、防腐剂、免疫力低下等等。
基因突变检查为阴性的肺癌患者没有服用易瑞沙和特罗凯的必要，且易瑞沙和特罗凯是目前国际公认的最好的针对非小细胞性肺癌的靶向药物，没有同类药物替代，这种情况下应酌情考虑化疗。

所有肺腺癌患者都需要基因检测。原因如下：基因检测是通过血液、其他体液、或细胞对DNA进行检测的技术。基因检测可以诊断疾病，也可以用于疾病风险的预测关注。基因疾病诊断是用基因检测技术检测引起遗传性疾病的突变基因，目前应用最广泛的基因检测是新生儿遗传性疾病的检测、遗传疾病的诊断和某些常见病的辅助诊断，现有1000多种遗传性疾病可以通过基因检测技术做出诊断，近年来令人非常兴奋的是预测性基因检测的开展，利用基因检测技术在疾病发生前就发现疾病发生的风险，提早预防、或采取有效的干预措施。目前已经有20多种疾病可以用基因检测的方法进行预测。想要了解更多有关基因检测的相关信息，推荐咨询海普洛斯。旗下医学检验实验室具有国际顶尖基因测序平台以及完善的国际标准质量体系，通过CAP(美国病理学家协会)/EMQN(欧洲分子基因诊断质量联盟)/中国卫生部临检中心等权威认证，业务覆盖肿瘤全病程管理、遗传性疾病筛查、重大感染性疾病（含新冠核酸）等领域，已为全国500多家三甲医院、数百家科研院所、体检机构、保险公司、互联网平台以及各地政府提供基因检测技术服务和整体解决方案。【● 没病有必要做基因检测吗？过来人有话说......】

没有基因突变不会导致肿瘤，目前对肿瘤认识也已经确认，那就是肿瘤是一种基因突变导致的细胞恶性增殖。肿瘤的个体化治疗，以及比较火的“雨伞试验”和“篮子实验”，本质是都是基于肿瘤的基因突变，寻找基因突变对应的靶向药物，进行相应的精准治疗。

图1：篮子试验、雨伞试验，基于肿瘤基因突变等分子机制来精准用药。

目前化疗仍然是肺癌治疗的基石，但是靶向治疗和PD1类药物展示的良好疗效。

现在我们来看看肺癌的分子突变的问题，即随着二代基因检测技术的发展，这些肺癌究竟是什么基因突变导致的，潜在的治疗药物又是什么？肺癌主要分为两种主要的亚型，非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌又可以进一步分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。详细可阅读：4种肺癌的基本类型，哪种肺癌最难治？

我们首先来看看肺癌的这几种亚型的基因突变情况（见下图）。

图2：肺癌的几种分型和相应的基因突变情况

• AC是非小细胞肺腺癌；

• SCC是非小细胞肺鳞癌；

• Large cell carcinoma是大细胞肺癌；

• 小细胞肺癌是Small cell lung cancer；（基因突变频率因文献统计数据而略有差异）。

非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因包含AKT1、ALK、BRAF、EGFR、HER2、KRAS、MEK1、MET、NRAS、PIK3CA、RET和ROS1等，随着科学的发展，新的基因突变或突变形式也在不断被发现中，如MET基因的14号外显子跳跃式突变（对克唑替尼仍然敏感）。

这些基因突变也被称为原癌基因驱动突变，直接驱动肿瘤的增殖，换句话来说就是这些突变发生就像是汽车的油门被踏到底了（注：对应的TP53、PTEN等是抑癌基因突变），需注意的是这些原癌基因的驱动突变很少同时在同一个肿瘤里共存，当然晚期患者耐药的情况下很多基因是被逼迫的同时出现了，但最开始肿瘤驱动突变往往是互斥的，而且也没有必要需要两个汽车油门（个别案例除外，总体而言驱动基因突变共存的概率是千分之几的概率）。

在所有的非小细胞肺癌亚型里都可以发现基因突变，包含肺腺癌、肺鳞癌、肺大细胞癌。不论患者是否吸烟、之前吸烟现在戒掉了都可以发现基因突变，换句话说没有基因突变是不会产生肿瘤的，这句话没有必要怀疑，只是检测的样本或检测的基因数目存在问题而已，导致基因检测报告阴性。

从未吸烟的肺腺癌患者在EGFR、HER2、ALK、RET和ROS1基因突变频率较高，针对这些基因突变也都有相对应的小分子靶向药物。亚裔肺腺癌患者在EGFR基因突变频率更高一些，达到了40-55%（见下图），因此这也是为何很多国内患者直接盲试靶向药物易瑞沙、特罗凯就有效的原因，接近一半的概率。

图3：非小细胞肺腺癌的基因突变名称和频率（亚裔和欧美人对比），基因突变频率和基因名称因引用文献不同而

需要注意的是肺鳞癌的基因突变与肺腺癌的有所不同，肺鳞癌的基因突变主要是FGFR1、DDR2、PIK3CA等，这些基因突变在肺腺癌里很少，所以肺鳞癌的患者谨慎盲试易瑞沙、特罗凯等，虽然有临床获准了阿法替尼，但是该药针对EGFR和HER2两个靶点，但仍与肺鳞癌的基因突变不对应，从临床数据来看也不是那么让人振奋。肺鳞癌患者要想走靶向药物这条路，还是系统地测一下基因，看看基因突变信息，根据美国篮子实验、雨伞试验的模式试试药物的疗效。

小细胞肺癌的分子机制和驱动基因研究的相对滞后，很多在非小细胞肺腺癌里发现的驱动基因突变几乎在小细胞肺癌里没有，这也是我们为何强烈建议小细胞肺癌患者不要盲试肺腺癌里有效的靶向药物，易瑞沙和特罗凯等。另外贝伐单抗（阿瓦斯汀）和陪美曲塞（力比泰）也没有获准用于小细胞肺癌，也没有相应的证据表明使用更使得患者获益较好。因此相比非小细胞肺癌，小细胞肺癌的治疗选择相对较少。

尽管如此，基于基因突变的靶向治疗研究仍在前赴后继，如FGFR1和c-MET基因扩增等突变，最近基于小细胞肺癌基因组研究揭示的新突变也在应用到靶向药物研发中（见图3），需要注意的图3展示的TP53基因突变非常高，这个与图1的小细胞肺癌基因突变是有差异的，而且基因突变数目和频率也有差异，这些源自不同文献的统计以及研究样本的差异，不过大体上有一定共同之处，那就是小细胞肺癌里基因和靶向治疗研究相对滞后，还没有比较明确的合适的靶点和靶向药物获批，后续我们也会注重跟踪这方面的研究。

图4：小细胞肺癌基因突变和相应的频率，相应的数据因文献统计不同而略有差异。

在目前PD1药物高昂的情况下，靶向治疗无疑是一扇希望之门。基因检测的价格在逐渐下降，不少公司逐步推出了连续性监测产品。处于临床阶段的靶向药物也越来越多，相信未来这个疾病一定有更多的控制方法，对于患者而言就是坚持和等待。我们相信未来一定会有较好的方法进行治疗癌症，只是不是现在。这就是为何说患者再坚持5年，5年作为一个心中的目标，癌度与您一起坚持。

编者：翱宇

参考文献及图表引用出处：

1. Kahnert K，SCLC-State of the Art and What Does the Future Have in Store?，Clin Lung Cancer. 2016 Jun 8

2. Vishal Boolell, The Evolutionof Therapies in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers 2015, 7, 1815-1846.

3. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer

4. S.L. Wood et al， Cancer Treatment Reviews 41 (2015) 361-375

5. 美国癌症研究协会(AACR)

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