怎样治疗抗急性白血病？

　　微小残留白血病是白血病患者完全缓解后体内残存微量白血病细胞的状态，通常微小残留不能通过常规形态学方法发现。由于微小残留是导致白血病复发的根源，因此检查微小残留对于延长白血病患者的无病生存期，减少复发甚至是否康复具有十分重要的意义。
　　1、早期预测复发
　　白血病患者缓解后虽然骨髓内白血病细胞所占比例小于5%，但体内残留的白血病细胞仍可以达到108～1010，此时一般的形态学方法难以检测，研究发现微小残留定量分析以及延续观察其水平变化，对预测早期白血病复发的意义十分重大。白血病复发的根源在于微小残留，这已成为大家的共识。当停止治疗或不适当的治疗后，体内残留的白血病细胞不断地增殖，经过一段时间后，白血病细胞负荷又增加至1012以上，同时出现临床症状。众所周知，白血病复发后的治疗很困难，主要原因是复发的白血病细胞对药物产生了耐药性，因此检测微小残留白血病对早期预测复发，同时进行治疗意义十分重大。为延长患者生命，直至治愈提供科学的诊断依据。
　　2、指导白血病缓解后的治疗
　　白血病完全缓解后的治疗的最终目的是清除患者体内所有的白血病细胞，使患者得以长期无病生存并获治愈。根据患者体内微小残留病变的检测结果，可有的放矢地制定治疗方案，既可避免过度治疗(特别是过量化疗产生的严重的毒副作用)，又可根据残留白血病细胞数量制定有效治疗方案，是个体化治疗的极好依据。如患者体内残留较高，就强烈提示化疗的必要性，如患者体内微小残留病变小于105时，此时患者不需化疗且一年内不会复发。
　　3、判断白血病患者的预后
　　目前临床判断白血病患者预后的主要指标可分为两类：一是临床症状，如患者年龄、性别、白细胞数、中枢神经系统白血病的发生及首次完全缓解所需时间等。二是白血病细胞的生物学特性，如细胞的遗传学、免疫学等，这两类指标虽对预后判断有很大的作用，但均属间接分析，微小残留病变检测较之更为可靠，因其可直接探明白血病患者所处的疾病状况，如能系列动态追踪，则可准确预测预后。
　　4、完善白血病治愈疗效标准
　　白血病完全缓解的标准是骨髓中白血病细胞小于5%，骨髓正常的造血功能重建，外周血象恢复正常，单从细胞形态学上难以区分小于5%的细胞是正常细胞或是白血病细胞，而应用微小残留病变检测将能明确诊断，对完善白血病疗效起到积极的作用。微小残留白血病的检测方法，覆盖了细胞、亚细胞、染色体到基因分子等不同水平，完成了实验室向临床应用的过渡，并且特异性强、敏感度高、重复性好、快捷简便以及定量分析等特征，已成为理想的微小残留病变的检测方法，细胞遗传学、免疫学和细胞生物学是微小残留的重要检测方法，它包括：1、核型分析2、荧光原位杂交3、流式细胞仪4、免疫学方法5、分子生物学方法。因此白血病患者在缓解后，微小残留病变的检测，可全面了解患者预后以及所需化疗或治疗的时间，具有十分重要的意义。

白血病有以下几种方法治疗
一、化疗
1946年6月国外第1例化疗药物治疗白血病获得缓解，开辟了白血病治疗的新纪元。70年代后联合化疗、维持、巩固治疗等策略逐渐完善，近年来随着新的抗白血病药物的应用，白血病的治疗疗效有了长足的进步，最新研究结果表明，儿童ALL完全缓解（CR）率已达85%-95%。5年无病存活≥50%-70%。成人ALL的CR率接近75%-85%。5年无病存活期≥40%-50%，成人急性髓性白血病的CR率65%-85%。60岁以下长期无病存活可达40%-50%。随着白血病治疗研究的进展，疗效还在不断提高。为根治白血病带来了希望。为达此目的，必须根据每个病人的不同特点，综合现代化治疗手段，充分认识到白血病的治疗是一个整体，特别要分析、认识每例病人自身的特点，如年龄、性别、白血病类型、血液学特征、细胞遗传学和分子生物学特征、白血病细胞的细胞动力学等。在此基础上为病人设计最佳的治疗方案，合理利用现代化治疗手段，如化疗、造血干细胞移植、生物及基因治疗、中西医结合治疗等多种手段互相配合、相互协调，最大可能的避免各种毒副作用。杀灭白血病细胞，使病人达到长期存活乃至治愈的目的。
化疗一般分为诱导缓解治疗（白血病初治为达CR所进行的化疗）；巩固治疗（CR后采用类似诱导治疗方案所进行的化疗）；维持治疗（是指用比诱导化疗强度更弱，而且骨髓抑制较轻的化疗）；强化治疗（是指比诱导治疗方案更强的方案进行的化疗）分早期强化和晚期强化。
化疗的重要原则是早期、足量、联合、个体化治疗。化疗剂量和强度的增加是白血病人CR率和长期存活率提高的主要因素之一。当白血病人CR时骨髓形态学分类白血病细胞虽然<5%，但机体内的白血病细胞总数仍可高达106-9，如不尽早进行CR后的早期强化，白血病细胞会很快增殖、生长、导致复发并产生耐药性，故白血病人应尽早进行足量有效的CR后治疗。
80年代以来白血病的化疗多采取联合化疗、联合化疗注重细胞周期和序贯用药，一般选择作用于不同细胞周期，并可相互促进、加强杀灭白血病细胞能力但毒付作用不同或能互相减轻毒副作用及相对选择性杀灭白血病细胞的多种药物联合化疗。
白血病化疗的个体化原则是白血病治疗研究的需要发展，其原则强调四个方面①对不同的白血病类型应选择不同的化疗方案，对ALL应选择和AML不同的药物、剂量、疗程。②对具有不同预后因素的白血病个体其治疗方案应有所侧重和不同，如对T-ALL和B-ALL除常规方案治疗外，加用CTX或MTX及Ara-C可明显改善其CR率和生存期。③病人化疗前的健康状况亦是化疗个体化要考虑的问题。对肝肾心脏功能不全者化疗药物应减量。④严密观察化疗中病人的血象骨髓像变化、区别不同情况及时增加或减少化疗剂量。
白血病化疗失败的原因：化疗失败主要是化疗期内因感染和出血引起早期死亡，或白血病细胞耐药而无效果。一般失败有以下几种情况：①白血病细胞完全耐药，表现为化疗后骨髓增生抑制但白血病细胞不减少；②白血病细胞部分耐药，表现为化疗后白血病细胞部分减少，但不理想而随之白血病细胞又再增生；③骨髓增生不良，化疗后四周骨髓造血未恢复；④骨髓增生不良并在四周内死亡；⑤化疗中因出血、感染等不能控制早期死亡；⑥化疗后CR但髓外白血病存在。尚有少数病人，化疗后白血病细胞迅速减少，骨髓、血象亦迅速抑制，但不久白血病细胞及WBC再度快速倍增，病情迅速恶化，此类病人处理困难、预后差、缺乏有效治疗方法。
二、中西医结合治疗
中西医结合治疗，能取长补短，中医中药能弥补西医化疗不分敌我一味杀的不足，又能解决对化疗药耐药的问题，同时一些低增生性白血病，本来白血胞、血小板很低，经不住强力的化疗药，可用中医中药来治疗，既避免了西药的毒副作用，又能缓解病情，中西医结合治疗有以下形式。
1．单纯中医中药治疗，适用于低增生性的白血病，不能耐受化疗，可用中药。再是患病之初始终未用化疗药，尚未产生耐药性者，可用中医中药，中医药治疗适于幼稚细胞不是很高的患者。坚持每日服药，经过一段时间（一般在3-4个月）可达到CR。我院治疗本病，提出"细胞逆转法"治疗白血病的新方法，"细胞逆转"雷同于西医的诱导分化。其内容是以祛瘀，清血、扶正、解毒一系列药物组合，有效地控制白血病细胞的增长，逐渐使之转化分解，同时杀死部分白血病细胞，再是通过调节人体免疫、提高人体新陈代谢、使毒素排出体外。通过如上对人体整体调节和针对性、综合性作用，达到治愈白血病的目的。传统中医给我们治疗白血病带来了曙光。我们在此方面将进行更深入的研究，寻找更安全有效治疗白血病的方法。
2．中西药结合，即化疗期后配合扶正中药。以升提白细胞、血小板、增强人体的免疫机能及抗感染。止血的功能，在化疗缓解期仍可使用中医药，一是促进人体的恢复，二是巩固化疗的效果，延缓下一次化疗时间。
三、生物调节剂治疗
随着免疫学和基因技术的发展生物调节剂治疗已被用于临床，其中白介素Ⅱ、多种造血刺激因子如GM-CSF、G-CSF、M-GCSF红细胞生成素，肿痛坏死因子，干扰素等，经临床验证，白介素Ⅱ，LAK细胞等对白血病有一定疗效，G-CSF、GM-CSF等用于化疗后骨髓抑制病人，可明显缩短骨髓和血象的抑制，加速缓解并减少并发症的发生。
四、基因治疗
基因治疗就是向靶细胞（组织）导入外源基因，以纠正补偿或抑制某些异常或缺陷基因，从而达到治疗目的。其治疗方式可分成四类：①基因补偿：把有正常功能基因转入靶细胞以补偿缺失或失活。②基因纠正：消除原药异常基因，以外源基因取代之。③基因代偿：外源正常基因表达水平超过原药的异常基因表达水平。④反义技术：用人工合成或生物体合成的特定互补的DNA或RNA片段或其化学修饰产物抑制或封闭异常或缺失的基因表达。
基因治疗白血病作为一个新的方法正逐步从理论研究向临床试验过渡，在美国已通过Ⅱ期临床试验阶段，目前基因治疗主要是应用反义寡核基酸封闭原癌基因的研究。反义技术因不需改变基因结构能对目的基本及其产物进行治疗。故是基因治疗方法中最简单明了的手段。CML是目前应用反义核酸技术研究最多的白血病，通过现有技术的改进，使用递转杀病毒公导包括BCR/ABL融合基因在内的多种反义DNA/RNA和辅助基因系统，有望不久CML基因治疗取得突破。
五、骨髓移植（BMT）
1．异基因骨髓移植（Allo-BMT），是对病人进行超大剂量放疗，化疗预处理后，将健康骨髓中的造血干细胞植入病人体内，使其造血及免疫功能获得重建的治疗方法。
采用骨髓治疗疾病始于1891年Brown-Sequard给病人口服骨髓治疗贫血，1939年Osgood首次静脉输注骨髓，1951年Lorenz等首次成功进行了骨髓移植试验，20世纪70年代来内HLA组织配型技术的发展，移植免疫学等基础医学研究的深入，使BMT的临床应用得到了迅速发展，世界各地相继建立了一批BTM中心。我国的BMT也有了长足的进步，近几年来我国异基因BMT病例已达300多例，疗效也基本达到了国际同等水平。

抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，化学治疗是此阶段白血病治疗的主要方法。目标是使患者迅速获得完全缓解（CR），所谓CR，即白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5*10^9/L，血小板≥10010^9/L，白细胞分类中无白血病细胞；骨髓中原始粒Ⅰ型＋Ⅱ型（原单+幼单或原淋+幼淋）≤5%，M3型原粒＋早幼粒≤5%，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。

理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志消失。

达到CR后进入抗白血病治疗的第二阶段，即缓解后治疗，主要方法为化疗和造血干细胞移植（HSCT）。诱导缓解获CR后，体内仍有残留的白血病细胞，称之为微小残留病灶（MRD）。此时，急性白血病体内白血病细胞的数量大约由发病时的1010～1012/L降至108～109/L；同时中枢神经系统、眼眶、睾丸及卵巢等髓外组织器官中，由于常规化疗药物不易渗透，也仍可有白血病细胞浸润。

为争取患者长期无病生存（DFS）和痊愈，必须对MRD进行CR后治疗，以清除这些复发和难治的根源。

（1）急性淋巴细胞白血病治疗。随着支持治疗的加强、多药联合方案的应用、大剂量化疗和HSCT的推广，成人急性淋巴细胞白血病的预后已有很大改善，CR率可达到80%～90%。急性淋巴细胞白血病治疗方案选择需要考虑年龄、急性淋巴细胞白血病亚型、治疗后的MRD和耐药性、是否有干细胞供体及靶向治疗的药物等。

①诱导缓解治疗。长春新碱（VCR）和泼尼松（P）组成的VP方案是急性淋巴细胞白血病诱导缓解的基本方案。VP方案能使50%的成人急性淋巴细胞白血病获CR，CR期3～8个月。VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。VP加蒽环类药物（如柔红霉素，DNR）组成DVP方案，CR率可提高至70%以上，但蒽环类药物有心脏毒性作用，对儿童尤甚。DNR、阿霉素、去甲氧柔红霉素（IDA）、表柔比星的累积量分别达1000mg/m2、500mg/m2、300mg/m2和900mg/m2时，心脏毒性风险为1%～10%。DVP再加门冬酰胺酶（L-ASP）即为DVLP方案，L-ASP提高患者DFS，是大多数急性淋巴细胞白血病采用的诱导方案。L-ASP的主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。

在DVLP基础上加用其他药物，包括环磷酰胺（CTX）或阿糖胞苷（Ara-C），可提高T-ALL的CR率和DFS。成熟B-ALL和ALL-L3型采用含大剂量（HD）CTX和HDMTX（甲氨蝶呤）方案反复短程强化治疗，总生存率已由不足10%达到50%以上。伴有t（9；22）的急性淋巴细胞白血病可以合用伊马替尼进行靶向治疗。

②缓解后治疗。缓解后强化巩固、维持治疗和中枢神经系统白血病（CNSL）防治十分必要。如未行异基因HSCT，急性淋巴细胞白血病巩固维持治疗一般需3年。定期检测MRD并根据亚型决定巩固和维持治疗强度和时间。L-ASP和HDMTX已广为应用并明显改善了治疗结果。HDMTX的主要副作用为黏膜炎、肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱化和及时亚叶酸钙解救。大剂量蒽环类、依托泊苷和Ara-C在巩固治疗中作用，尤其是远期疗效仍待观察。

对于急性淋巴细胞白血病，即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍需维持治疗。巯嘌呤（6MP）和MTX联合是普遍采用的有效维持治疗方案。

一般控制白细胞在3*10^9/L以下，以控制MRD。为预防CNSL，鞘内注射MTX10mg，每周一次，至少6次。

复发指CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞，多在CR后两年内发生，以骨髓复发最常见。此时可选择原诱导化疗方案再诱导，如DVP方案，CR率可达29%～69%。若选用HDAra-C联合米托蒽醌（NVT）或其他药物如氟达拉滨，效果更好。如复发在首次CR期18个月后，再次诱导化疗缓解概率相对高。但急性淋巴细胞白血病一旦复发，不管采用何种化疗方案和再缓解率多高，总的二次缓解期通常短暂（中位2～3个月），长期生存率<5%。

髓外白血病中以CNSL最常见。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD，血液学复发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时，需行全身化疗。对CNSL预防有颅脊椎照射和腰穿鞘注两种方法。颅脊椎照射疗效确切，但其不良反应继发肿瘤、内分泌受损、认知障碍和神经毒性限制了应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞘注预防CNSL发生，以省略颅脊椎照射，将其作为CNSL发生时的挽救治疗。一旦发生CNSL，未接受过照射者采用HDMTX（或HDAra-C）联合CNS照射，至少半数病例有效；否则可联合鞘内给药。

不过，有照射史的CNSL，鞘内给药的有效率仅30%。要注意此类治疗的中枢神经毒性（如白质脑病）作用。对于睾丸白血病患者，即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。

HSCT对治愈成人急性淋巴细胞白血病至关重要。异基因HSCT可使40%～65%的患者长期存活。主要适应证为：复发难治急性淋巴细胞白血病；CR2期急性淋巴细胞白血病；CR1期高危急性淋巴细胞白血病：如染色体为t（9；22）、t（4；11）、＋8者；WBC>30*10^9/L的前B-ALL和100*10^9/L的T-ALL；获CR时间>4～6周，CR后MRD偏高，在巩固维持期持续存在或仍不断增加。

（2）急性髓细胞白血病治疗。近年来，由于强烈化疗、HSCT及有力的支持治疗，60岁以下急性髓细胞白血病患者的预后有很大改善，30%～50%的患者可望长期生存。

①诱导缓解治疗。

DA（3+7）方案：DNR每日45mg/m2静脉注射，第1～3天；每日Ara-C100mg/m2，持续静脉滴注，第1～7天。60岁以下患者，总CR率为63%（50%～80%）。用NVT每日8～12mg/m2替代DNR，效果相等，但心脏毒性低。用IDA每日12mg/m2代替DNR，年轻患者中CR率增加。IDA+Ara-C+VP16联合应用可使年轻急性髓细胞白血病患者获得80%CR率。HDAra-C方案不增加CR率，但对延长缓解期有利。剂量增加的诱导化疗能提高疗程CR率和缓解质量，但相关毒性亦随之增加。国内创用HOAP或HA（高三尖杉酯碱每日3～6mg，静脉滴注5～7天）方案诱导治疗急性髓细胞白血病，CR率为60%～65%。1个疗程获CR者DFS长，经过2个疗程诱导才达CR者5年DFS仅10%。达CR所用的诱导时间越长则DFS越短。2个标准疗程仍未CR者提示患者原发耐药存在，需换方案或进行异基因HSCT。

急性早幼粒细胞白血病患者采用ATRA每日25～45mg/m2口服治疗直至缓解。ATRA可诱导带有t（15；17）（q22；q21）/PML-RARα融合基因的早幼粒白血病细胞分化成熟。ATRA＋化疗的CR率为70%～95%，同时降低“维A酸综合征”的发生率和死亡率。

维A酸综合征多见于急性早幼粒细胞白血病单用ATRA诱导过程中，发生率为3%～30%，发生机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾功能衰竭甚至死亡。初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者易发生ATRA综合征。治疗包括暂时停服ATRA，吸氧，利尿，地塞米松10mg静脉注射，每日2次，白细胞单采清除和化疗等。

ATRA的其他不良反应为头痛、颅内压增高、骨痛、肝功能损害、皮肤与口唇干燥、阴囊皮炎溃疡等。急性早幼粒细胞白血病常伴有原发纤溶亢进，合并出血者除服用ATRA外，还需抗纤溶治疗，补充凝血因子和血小板。如有弥散性血管内凝血，可酌情应用小剂量肝素。对高白细胞的急性早幼粒细胞白血病，也可将砷剂作为一线药物。砷剂小剂量能诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化、大剂量则诱导其凋亡。成人用0.1%的As2O3（亚砷酸）注射液10ml稀释于5%GS或NS250～500ml中静脉滴注3～4小时，儿童剂量按体表面积每日6mg/m2，每日一次，4周为一疗程，每疗程可间隔5～7天，亦可连续应用，连用2个月未CR者应停药。

②缓解后治疗。诱导CR是急性髓细胞白血病长期DFS关键的第一步，但此后若停止治疗，则复发几乎不可避免。复发后不行HSCT则生存者甚少。急性髓细胞白血病缓解后治疗的特点为：急性髓细胞白血病的CNSL发生率仅2%，初诊高白细胞、伴髓外病变、M4/M5、t（8；21）或inv（16）、CD7+和CD56+者应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药。国内多数单位在急性髓细胞白血病CR后仍将CNSL预防列为常规，鞘内注药至少1次，但较急性淋巴细胞白血病预防次数明显减少；急性髓细胞白血病比急性淋巴细胞白血病治疗时间明显缩短，急性早幼粒细胞白血病用ATRA获得CR后采用化疗与ATRA或砷剂交替维持治疗2～3年较妥。

高危组首选异基因HSCT；低危组（不含APL）首选HD Ara-C为主的强烈化疗，复发后再行异基因HSCT；中危组强化疗、大剂量化疗+自体HSCT或同胞相合HSCT均可。值得注意的是在属于中危组的正常核型急性髓细胞白血病中，也存在基因突变，NPM1和CEBPA突变对预后有利，而FLT3-ITD、MLL-PTD突变等对预后不利。

HDAra-C方案巩固强化，每剂Ara-C静脉滴注3小时，连用～12个剂量，可单用或与安吖啶、NVT、DNR、IDA等联合使用。

急性髓细胞白血病用HDAra-C巩固强化至少4个疗程，或1次HDAra-C后行自身HSCT，长期维持治疗已无必要。HDAra-C的最严重并发症是小脑共济失调，发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。因贫困，年龄>55岁或有并发症不能采用上述治疗者，也可用常规剂量的不同药物组成化疗方案，每1～2个月轮换巩固维持2年，但仅约10%～15%的患者能够长期生存。

③复发和难治急性髓细胞白血病的治疗。

HDAra-C联合化疗：对年龄55岁以下，支持条件较好者，可选用之。

新方案：如氟达拉滨、Ara-C和G-CSF盜DA（FLAG盜）。

对于年龄偏大或继发性急性髓细胞白血病，可采用预激化疗：

G-CSF每日300μg皮下注射，1～14天；阿克拉霉素每日20mg，静脉注射，1～4天；Ara-C10～15mg/m2，每12小时1次，皮下注射，1～14天。

HSCT：除HLA相合的HSCT外，还包括HLA部分相合或半相合的移植。

免疫治疗：非清髓性干细胞移植（NST）、供体淋巴细胞输注（DLI）、抗CD33和CD45单抗也显示了一定的疗效。

（3）老年急性白血病的治疗。大于60岁，由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者，更应强调个体化治疗。多数患者化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率，少数体质好，支持条件佳者可采用类似年轻患者的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行NST。